На 19 септември 1903 г. Джон Б. Джаксън става първият американски посланик в България. Той връчва акредитивните си писма на княз Фердинанд. Така се поставя началото на българо-американските дипломатически отношения.
Джон Б. Джаксън, който е пълномощен министър за Гърция, Румъния и Сърбия, е първият дипломатически представител в България на САЩ.
Джаксън е назначен отново през 1911 г. като пълномощен министър за Румъния, Сърбия и България.
Година по-късно, на 14 декември 1914 година Стефан Панаретов връчва акредитивните си писма като първия пълномощен министър на България в САЩ. Той е на този пост до 1925 г.
Едва след Първата световна война има американски представител, назначен само за България.
Американската легация в София пък започва своята дейност на 18 март 1919 г., когато Чарлс С. Уилсън връчва акредитивните си писма като шарже д’афер ad interim в София.
Уилсън по-късно е назначен за пълномощен министър за България – на 8 октомври 1921 г. –
и връчва акредитивните си писма на 5 декември.
На 22 септември 1908 г. България обявява независимостта си от Отоманската империя.
Това припомнят от посолството на САЩ в София.
Още същия ден Хорас Г. Ноулс, посланик на САЩ в Румъния и Сърбия и дипломатически представител за България, изпраща телеграма до държавния секретар на САЩ с която го информира, че България е обявила независимостта си.
На 3 май 1909 г. държавният секретар на САЩ изпраща телеграма до Хъчесън, временно изпълняващ длъжността дипломатически представител за България, с която информира за нареждането на президента на САЩ да се предадат неговите поздравления до цар Фердинанд за приемането на България в общността на суверенните и независими държави.
Консулско присъствие
На 12 януари 1912 г. в София е открита Консулска служба, която се отчита пред генералния консул в Букурещ. Първият служител в американското консулство в България всъщност е български поданик на име Асен Кермекчиев, който по-късно приема името Ейс Кермек – бизнесмен, лекар и журналист. Кермекчиев работи за американското правителство и по времето, когато участва в Балканската война – дори на фронта той получава похвали за опазването на живота и собствеността на американски граждани. Той е и основател на първата Американска търговска камара в София.
Консулската служба се трансформира в Генерално консулство на 22 февруари 1915 г. с назначаването на Доминик Мърфи.
Прекъсване на дипломатическите отношения – 1941 г.
България обявява война на САЩ на 13 декември 1941 г. Пълномощният министър Джордж Х. Ърл III напуска София и пристига в Истанбул на 27 декември 1941 г. САЩ обявяват война на България едва на 5 юни 1942 г. Според президента Франклин Делано Рузвелт България обявява война на САЩ под натиск, оказан от нацистка Германия.
Възстановяване на дипломатическите отношения и на дейността на Американската легация – 1947 г.
Съветският съюз обявява война на България на 5 септември 1944 г. и окупира страната независимо от подписания от България мирен договор на 8 септември 1944 г. Съветизацията на страната започва бързо, като България е обявена за народна република на 15 септември 1946 г. САЩ обаче продължават да признават за легитимно българското правителство отпреди войната. Американската легация в София отваря отново врати на 27 септември 1947 г., а на 8 ноември Доналд Р. Хийт връчва акредитивните си писма като пълномощен министър за България.
Българската легация в САЩ отваря отново врати през 1947 г.
Българската легация във Вашингтон възстановява дейността си на 21 ноември 1947 г., като Стоян Атанасов е шарже д’афер ad interim. Пълномощният министър Нисим Меворах връчва акредитивните си писма на 29 декември 1947 г.
Скъсване на дипломатическите отношения от страна на България – 1950 г.
През 1950 г. правителството на България обвинява американския пълномощен министър Хийт в шпионаж и на 19 януари го обявява за персона нон грата. България скъсва дипломатическите си отношения със САЩ на 20 февруари 1950 г. САЩ обявяват прекратяване на дипломатическите си отношения с България на 21 февруари, а Хийт напуска страната на 24 февруари 1950 г.
Възобновяване на дипломатическите отношения и на дейността на Американската легация – 1959-1960 г.
САЩ и България се споразумяват да възобновят дипломатическите си отношения на 24 март 1959 г. Едуард Пейдж младши е назначен като пълномощен министър за България на 23 ноември 1959 г. и връчва акредитивните си писма на 14 март 1960 г.
Възобновяване на дейността на българската легация в САЩ – 1960 г.
Петър Вутов е назначен за български пълномощен министър в САЩ на 2 декември 1959 г. и връчва акредитивните си писма на 15 януари 1960 г.
Повишаване на статута на Американската легация в Посолство на САЩ – 1966 г.
Американската легация получава по-високия статут на Посолство на 28 ноември 1966 г. Джон М. Максуийни, първоначално назначен като пълномощен министър на 16 май 1966 г., е назначен за посланик на 7 април 1967 г. Той връчва акредитивните си писма на 19 април 1967 г.
Българската легация получава статут на посолство – 1966 г.
Българският пълномощен министър Любен Герасимов, който заема поста си на 1 септември 1965 г., е повишен в посланик и представя новите си акредитивни писма на 14 декември 1966 г.